科學(xué)治療:提高細(xì)胞“清潔”能力,或可治療阿爾茨海默病
發(fā)布時(shí)間:2021-04-30
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科學(xué)治療:提高細(xì)胞“清潔”能力,或可治療阿爾茨海默病


圖片來源:Pixabay
美國(guó)阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學(xué)院(Albert Einstein College of Medicine)的研究人員設(shè)計(jì)了一種實(shí)驗(yàn)性藥物,它可以逆轉(zhuǎn)小鼠阿爾茨海默病(Alzheimer's disease)的主要癥狀。該藥物的工作原理是恢復(fù)細(xì)胞的清潔機(jī)制,通過消化和循環(huán)的方式來清除不需要的蛋白質(zhì)。研究已于2021年4月22日在線發(fā)表在《細(xì)胞》(Cell)雜志上。
阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學(xué)院衰老研究所(the Institute for Aging Research)的聯(lián)合主任、發(fā)育與分子生物學(xué)教授Ana Maria Cuervo是該研究的共同負(fù)責(zé)人,她對(duì)此介紹說:“以往,用小鼠做出的發(fā)現(xiàn)并不總能適用于人類,特別是在阿爾茨海默病的研究。但我們此次的研究發(fā)現(xiàn),細(xì)胞清潔能力的衰退是阿爾茨海默病的成因之一,這種現(xiàn)象不僅體現(xiàn)在小鼠身上,還發(fā)生在人類患者身上。這一發(fā)現(xiàn)讓我們備受鼓舞,因?yàn)檫@表明該種藥物或許對(duì)人類也同樣有效?!?0世紀(jì)90年代,Cuervo就發(fā)現(xiàn)了這類細(xì)胞清潔過程的存在,并將其稱之為“分子伴侶介導(dǎo)的自噬”(chaperone-mediated autophagy,CMA),已經(jīng)發(fā)表了200余篇有關(guān)于其在健康和疾病中的作用的論文。


Ana Maria Cuervo 圖片來源:Albert Einstein College of Medicine
隨著人們年齡的增長(zhǎng),CMA的效率逐漸降低,不必要的蛋白質(zhì)積聚成有損細(xì)胞的不溶性塊狀物的風(fēng)險(xiǎn)也在逐漸增加。事實(shí)上,患者大腦中存在有毒蛋白質(zhì)的聚合物,是阿爾茨海默病和其他所有神經(jīng)退行性疾病的共有特征?!都?xì)胞》上發(fā)表的論文揭示了CMA和阿爾茨海默病的動(dòng)態(tài)相互作用:神經(jīng)元中CMA的缺乏會(huì)導(dǎo)致阿爾茨海默病,反之亦然。研究結(jié)果表明,加速CMA的藥物可能將為治療神經(jīng)退行性疾病帶來希望。
建立CMA與阿爾茨海默病之間的聯(lián)系
在此項(xiàng)研究中,Cuervo的團(tuán)隊(duì)首先研究了受損的CMA是否會(huì)導(dǎo)致阿爾茨海默病。為此,他們對(duì)一只小鼠進(jìn)行了基因改造,使其大腦內(nèi)的興奮性神經(jīng)元缺乏CMA。結(jié)果發(fā)現(xiàn),僅一種類型的腦細(xì)胞缺失CMA就足以引起短期記憶喪失、行走障礙和其他一些在阿爾茨海默病的嚙齒類動(dòng)物模型中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)的問題。此外,在CMA缺失的情況下,蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)(proteostasis)將被嚴(yán)重破壞,而這是細(xì)胞調(diào)節(jié)其所含蛋白質(zhì)的能力。通常情況下,可溶性蛋白質(zhì)會(huì)變?yōu)椴豢扇?,具有凝結(jié)成有毒聚合物的風(fēng)險(xiǎn)。
Cuerve對(duì)該現(xiàn)象的逆向懷疑也是正確的:早期的阿爾茨海默癥也同樣會(huì)損害CMA。她和同事們對(duì)一種相當(dāng)于早期阿爾茨海默病的小鼠模型進(jìn)行了研究,在這個(gè)模型中,小鼠的大腦神經(jīng)元能產(chǎn)生tau蛋白的缺陷型拷貝。有證據(jù)表明,這種tau蛋白的異??截悤?huì)聚集在一起,形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles),導(dǎo)致阿爾茨海默病產(chǎn)生。海馬(hippocampus)是對(duì)于記憶和學(xué)習(xí)而言至關(guān)重要的大腦區(qū)域,研究團(tuán)隊(duì)重點(diǎn)研究了該區(qū)域神經(jīng)元中的CMA活性,結(jié)果發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組的動(dòng)物相比,患病小鼠神經(jīng)元中的CMA活性顯著降低。
那處于早期的阿爾茨海默病的人類患者呢?它是否也阻礙了(人類細(xì)胞的)CMA?為了找到答案,研究人員對(duì)阿爾茨海默病患者死后的大腦神經(jīng)元進(jìn)行了單細(xì)胞RNA測(cè)序,并與一組來自健康個(gè)體的對(duì)照組數(shù)據(jù)進(jìn)行了比較,希望了解CMA在患者腦組織中的活動(dòng)水平。果然,處于阿爾茨海默病早期階段的患者,其CMA活性受到了一定程度的抑制;在阿爾茨海默癥的晚期階段,這種抑制情況更為嚴(yán)重。
Cuervo表示:“當(dāng)人們到了70或80歲時(shí),CMA活動(dòng)水平通常會(huì)比他們年輕時(shí)減少約30%。雖然大多數(shù)人的大腦可以彌補(bǔ)這種衰退,但如果此時(shí)再加上神經(jīng)退行性疾病,這對(duì)大腦神經(jīng)元的正常蛋白質(zhì)組成可能是毀滅性的影響。我們的研究表明,CMA功能缺陷與阿爾茨海默病的病理過程協(xié)同作用,這將大大加速疾病的發(fā)展?!?br> 一種“清潔”神經(jīng)元的新藥
基于這一令人備受鼓舞的發(fā)現(xiàn),Cuervo和團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種新藥,這種藥物顯現(xiàn)出治療阿爾茨海默病的潛力。Cuervo介紹說:“我們知道CMA能夠消化有缺陷的tau蛋白和其他蛋白。但是阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病中,大量的缺陷蛋白讓CMA不堪重負(fù)、并使其最終癱瘓。而我們的藥物能夠通過提高CMA關(guān)鍵成分的水平來重振CMA的效率?!?br> 在CMA中,一種被稱為分子伴侶(chaperones)的蛋白質(zhì)會(huì)與機(jī)體細(xì)胞中受損或有缺陷的蛋白質(zhì)結(jié)合,并將它們當(dāng)作“貨物”一般運(yùn)輸至細(xì)胞的溶酶體(lysosomes)。作為一種內(nèi)部充滿酶的膜結(jié)合型細(xì)胞器,溶酶體能起到消化和回收廢物的作用。然而,為了能成功地將這些“貨物”送入溶酶體,分子伴侶必須首先將它們“停靠”至稱為L(zhǎng)AMP2A的蛋白質(zhì)受體“船塢”上,而這種受體就長(zhǎng)在溶酶體的膜上。溶酶體上的LAMP2A受體越多,CMA活性就可能越高。這款被稱為CA的新藥,就是通過增加LAMP2A受體的數(shù)量來發(fā)揮作用。


神經(jīng)元內(nèi)LAMP2A參與的細(xì)胞自噬。圖片來源:Courtesy of Albert Einstein College of Medicine
Cuervo解釋道:“人們一生中所產(chǎn)生的LAMP2A受體數(shù)量是相同的。但比起年齡的增加,這些受體的劣化速度更快。所以在老年人體內(nèi),將不需要的蛋白質(zhì)輸送到溶酶體的可用受體往往更少。CA這款藥物能夠?qū)AMP2A的數(shù)量恢復(fù)至年輕水平,使CMA能夠有效擺脫tau蛋白和其他蛋白,這樣,它們就不會(huì)形成那些有毒的蛋白質(zhì)團(tuán)塊了。
同樣在4月,Cuervo博士的團(tuán)隊(duì)在《自然-通訊》(Nature Communications)上報(bào)道稱,他們首次從阿爾茨海默病患者的大腦中分離出了溶酶體,并觀察到LAMP2受體數(shù)量的減少會(huì)導(dǎo)致人類CMA的喪失,就如同在動(dòng)物模型中所發(fā)現(xiàn)的一樣。
研究人員在兩種不同的阿爾茨海默病小鼠模型中測(cè)試了CA,發(fā)現(xiàn)通過4到6個(gè)月的口服用藥,這兩種患病小鼠的記憶、抑郁和焦慮問題均被改善,治療后的小鼠與健康的對(duì)照組小鼠無異或幾乎無異。
Cuervo補(bǔ)充道:“重要的是,這兩種模型中的動(dòng)物都已顯示出了疾病的癥狀,在給藥前,它們的神經(jīng)元就已經(jīng)被有毒蛋白質(zhì)堵塞了。這意味著這種藥物甚至可以在疾病的后期幫助保持神經(jīng)元功能。另一件讓我們感到興奮的發(fā)現(xiàn)是,該藥物還顯著減少了膠質(zhì)增生(gliosis)現(xiàn)象,即大腦神經(jīng)元周圍的炎癥和瘢痕。膠質(zhì)增生與毒性蛋白質(zhì)有關(guān),目前已知它在神經(jīng)退行性疾病的持續(xù)和惡化中起著重要的作用?!?br> 研究顯示,即使長(zhǎng)時(shí)間、每天服用CA,這種治療方式也似乎并不會(huì)損害到其他器官。該藥物是由生物化學(xué)和醫(yī)學(xué)教授、研究的共同領(lǐng)導(dǎo)者Evripidis Gavathiotis博士設(shè)計(jì)的。
據(jù)悉,Cuervo和Gavathiotis已與馬薩諸塞州波士頓(Boston,Mass)的Life Biosciences公司合作,建立了Selphagy Therapeutics公司。該公司目前正在開發(fā)CA和相關(guān)化合物,用于治療阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病。
翻譯:許楚楚
編輯:魏瀟
引進(jìn)來源:Albert Einstein College of Medicine
本文來自:環(huán)球科學(xué)


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