科學(xué)家利用人工培育的“迷你腸道”，發(fā)現(xiàn)腸道細(xì)菌與結(jié)直腸癌的關(guān)聯(lián)。維護(hù)腸道菌群平衡，或是降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)的重要手段。

　　腸道菌（左）與癌細(xì)胞（右） |作者供圖

　　作者 | 徐斯佳 日本京都大學(xué)醫(yī)學(xué)院

　　編輯 | 龍浩 高佩雯

　　這些年，提起“腸道菌群”，人們想到的不再僅僅是酸奶廣告了。它們?cè)S多出人意料的功能正被不斷發(fā)現(xiàn)，例如，可以影響人的生老病死，甚至情緒性格。這些奇妙功效，被很多保健品商家拿來大做文章，令人眼花繚亂、難辨真假。

　　今年4月，《自然》雜志報(bào)道一項(xiàng)新研究：腸道細(xì)菌可以導(dǎo)致癌癥。這是怎么回事？別驚，今天就來聊一聊腸道菌群和癌癥。

　　01.

　　腸道菌群：人體真正的“主宰者”？

　　此前，通過糞便體外培養(yǎng)，科學(xué)家已陸陸續(xù)續(xù)發(fā)現(xiàn)幾百種寄生在人體腸道內(nèi)的細(xì)菌。而近幾年，隨著基因分析技術(shù)飛速發(fā)展，人們意識(shí)到，腸道菌群的規(guī)模和功能都被大大地低估了。

　　很多細(xì)菌無法在培養(yǎng)皿中生長，但其基因組信息卻在腸道樣本中被找到。據(jù)此推測(cè)，棲息在人體腸道內(nèi)的細(xì)菌約有3~5萬種，總數(shù)超過10億個(gè)，約是人體細(xì)胞總數(shù)的16倍。

　　如此龐大的群體每天在我們體內(nèi)繁衍生息，難怪有人說腸道菌群才是人體真正的主人，我們的身體不過是供它們寄生的軀殼。

　　人體腸道內(nèi)寄生的眾多細(xì)菌 | bauchmoment.de

　　雖然數(shù)量驚人，但腸道細(xì)菌卻無意喧賓奪主。畢竟只有宿主（人）健康，才會(huì)有食物源源不斷地供應(yīng)。宿主生病，食物就可能減少；宿主死亡，它們就得跟著陪葬。所以，腸道細(xì)菌掌握了各種維護(hù)人體健康的機(jī)能。

　　除了我們熟悉的幫助消化和排便外，腸道菌群還能合成多種人體必需的維生素，創(chuàng)造適合免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用的酸性腸內(nèi)環(huán)境，甚至幫助合成被稱為“快樂物質(zhì)”的血清素、多巴胺等，讓我們身心愉悅。

　　不過，就像社會(huì)上有遵紀(jì)守法好公民、也有違法犯罪分子一樣，腸道菌群中也有不安分的成員。按照對(duì)人類健康的影響，腸道菌可分為三個(gè)群體：有益菌、有害菌和條件致病菌。

　　有益菌（如雙歧桿菌、乳酸菌）總是與人體友好共生，互利互惠。

　　有害菌（如葡萄球菌）則并不適應(yīng)正常的腸道環(huán)境，往往是通過不潔食物等途徑，機(jī)緣巧合進(jìn)入到人體。它們的代謝產(chǎn)物不利于人體健康，甚至能導(dǎo)致疾病。但因?yàn)閿?shù)量偏少，通常不構(gòu)成嚴(yán)重威脅。

　　以上兩種菌群加起來不到總數(shù)的1/3，余下超過2/3的腸道菌都屬于“條件致病菌”。它們是典型的“墻頭草”：當(dāng)腸道中有益菌的作用占優(yōu)勢(shì)，它們就比較安分；如果腸道環(huán)境惡化，有害菌們小人得勢(shì)，它們也會(huì)伺機(jī)搞破壞。

　　條件致病菌的比例較大，又愛鉆空子，可想而知與腸道疾病、尤其是惡性腫瘤的發(fā)病脫不了干系。只是，它們中的哪些“投機(jī)分子”，是需要重點(diǎn)提防的呢？

　　條件致病菌的抉擇 | jindayang.net

　　02.

　　“迷你腸道”：揭秘癌癥新機(jī)制

　　為了找出條件致病菌中的重頭“投機(jī)分子”，研究人員不斷搜索新證據(jù)。主要手段之一就是模擬腸道環(huán)境，觀察條件致病菌的行為。

　　通常，醫(yī)學(xué)研究中使用分散的細(xì)胞，或者小白鼠等動(dòng)物來做模擬試驗(yàn)。但這兩者在物理結(jié)構(gòu)和生理反應(yīng)上，均和真正的人體組織相差甚遠(yuǎn)。為此，干細(xì)胞領(lǐng)域的著名科學(xué)家Hans Clevers教授發(fā)明了一種新方法：人工培養(yǎng)“迷你腸道”（實(shí)際上，不光是腸道，其他器官也可以培養(yǎng)）。

　　只消取出活體組織中的多能干細(xì)胞（一種可以分化出多種細(xì)胞組織的細(xì)胞），根據(jù)想要研究的目標(biāo)器官，在體外給這些干細(xì)胞一個(gè)分化的特定環(huán)境，再按器官的形態(tài)搭個(gè)架子讓它們依樣畫葫蘆地生長，最終就會(huì)長出一個(gè)結(jié)構(gòu)和生理特性更接近真實(shí)組織的迷你“替身”。人們期待用這種模型在藥物療效或毒性反應(yīng)試驗(yàn)中得到更準(zhǔn)確的結(jié)果。

　　培養(yǎng)皿中的迷你器官 | bio-review.com

　　Clevers教授用這種技術(shù)培養(yǎng)出了迷你的“人體腸道”，用它來探索腸道細(xì)菌與結(jié)直腸癌發(fā)病的關(guān)聯(lián)。

　　結(jié)直腸癌是世界第三大常見癌癥，死亡率很高。而大腸桿菌是人體內(nèi)一類常見的條件致病菌，其中有一個(gè)品種帶有特殊的基因片段，能產(chǎn)生損傷腸道細(xì)胞DNA的毒素。

　　研究人員往“迷你腸道”的腸腔內(nèi)連續(xù)5個(gè)月注入這種大腸桿菌后，發(fā)現(xiàn)腸道細(xì)胞出現(xiàn)了大量具有結(jié)直腸癌特征的基因突變，提示與這種細(xì)菌的密切接觸可能是誘發(fā)結(jié)直腸癌的一個(gè)直接原因。

　　向“迷你腸道”中注射大腸桿菌 | ?Hubrecht Institute

　　早前還有研究發(fā)現(xiàn)，另一種腸道常見菌——脆弱擬桿菌——能“吞噬”腸道黏液層，破壞腸道屏障。當(dāng)它與有毒大腸桿菌狼狽為奸，一起侵入腸道深層，就會(huì)形成粘附力很強(qiáng)的生物膜，賴在腸道細(xì)胞上，反復(fù)騷擾，增加癌變的風(fēng)險(xiǎn)。

　　腸道粘膜上菌膜形成的過程 | ib.bioninja.com.au

　　這些最新研究揭示了某些腸道細(xì)菌和癌癥的一些聯(lián)系。那么，這些“壞”腸道細(xì)菌是否就是癌癥的直接誘因并且應(yīng)當(dāng)將它們?nèi)繗缒兀?/span>

　　03.

　　遠(yuǎn)離癌癥：誰說只能聽天由命？

　　找到癌癥的直接誘因?qū)χ笇?dǎo)預(yù)防和治療都相當(dāng)重要，因此業(yè)內(nèi)權(quán)威和新型技術(shù)帶來的結(jié)果值得關(guān)注。但同時(shí)要知道，針對(duì)一種腸道菌和一種癌癥的模型研究，不足以將腸道細(xì)菌和癌癥直接掛起鉤來。

　　我們不妨從宏觀的角度認(rèn)識(shí)癌癥。

　　癌癥的種類繁多，發(fā)病原因錯(cuò)綜復(fù)雜，但無論是哪種癌癥，都起始于某一個(gè)細(xì)胞的生長失控。

　　細(xì)胞是生命體最小的功能單位。它們通過自身攜帶的DNA對(duì)身體的各種需求做出反應(yīng)。當(dāng)組織需要更新、成長，它們就自我復(fù)制增加細(xì)胞數(shù)量；當(dāng)細(xì)胞衰老或被病原體感染，它們就啟動(dòng)死亡模式，避免拖累身體。

　　如果細(xì)胞的DNA被有毒物質(zhì)損傷，或者在自我復(fù)制過程中發(fā)生了意外，就會(huì)令細(xì)胞喪失啟動(dòng)死亡模式能力，成了“不死之身”。它們不停復(fù)制、成長，最終就會(huì)長成一堆畸形的癌細(xì)胞。癌細(xì)胞不僅不能發(fā)揮正常的生理作用，還會(huì)大量消耗身體的營養(yǎng)和能量，壓迫健康組織、隨血液轉(zhuǎn)移到別處繼續(xù)為患，最終把身體弄垮。

　　生長失控侵襲周圍組織、發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤 | scientificanimations.com

　　可以這么說，所有會(huì)損傷細(xì)胞DNA的因素都可能是癌癥的誘因。細(xì)菌毒素對(duì)腸道細(xì)胞的作用也算是誘因之一。

　　有很多導(dǎo)致細(xì)胞DNA損傷的因素我們難以控制，比如年齡增長。老年人的細(xì)胞在復(fù)制中更容易發(fā)生DNA錯(cuò)誤，也更難被細(xì)胞自行修復(fù)。

　　新發(fā)癌癥的各年齡層占比 | 美國國立癌癥研究所數(shù)據(jù)

　　還有遺傳因素。研究表明女性體內(nèi)的乳腺癌易感基因1號(hào)和2號(hào)（BRCA 1/2）中若帶有致病變異，70歲前罹患乳腺癌的可能性約45~65%，卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)可高達(dá)40%。著名女星安吉麗娜·朱莉因此預(yù)防性地切除了乳腺和卵巢，引起了廣泛討論。

　　但其實(shí)，遺傳因素僅占致癌因素的10-20%。相比之下，生活環(huán)境（如大氣污染、毒物接觸、放射線、紫外線、病毒感染等）和生活方式才是更主要的影響因素。其中有很多是我們可以控制的。

　　世界衛(wèi)生組織提出，吸煙、飲酒、肥胖、蔬果攝入不足和缺乏運(yùn)動(dòng)，是癌癥及其他多種疾病共通的5大危險(xiǎn)因素。

　　吸煙與全球每年22%的癌癥死亡有直接關(guān)聯(lián)；酒精會(huì)對(duì)肝臟細(xì)胞造成直接的損傷，誘發(fā)肝癌的事實(shí)已被反復(fù)證明；肥胖會(huì)造成身體代謝與激素水平的紊亂，不僅擾亂細(xì)胞功能誘發(fā)癌癥，也與心腦血管疾病關(guān)聯(lián)密切；蔬果攝入不足會(huì)令免疫系統(tǒng)缺少必須的養(yǎng)分，不利于控制導(dǎo)致癌癥的各種慢性炎癥；缺乏運(yùn)動(dòng)不僅導(dǎo)致肥胖，還能令機(jī)體加速老化。

　　可見，多管齊下，避開已知的致癌因素，如戒煙限酒、控制體重、增加運(yùn)動(dòng)量、接種預(yù)防致癌病毒疫苗（如宮頸癌HPV疫苗），就能有效降低癌癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

　　除了這些因素外，前文所述的研究已經(jīng)揭示，大腸桿菌和脆弱擬桿菌與癌癥也存在某些關(guān)聯(lián)。那么，我們應(yīng)該如何正確看待腸道菌群，應(yīng)當(dāng)采取怎樣的措施降低患癌風(fēng)險(xiǎn)呢？

　　世界衛(wèi)生組織推薦的防癌生活方式 | 作者供圖

　　04.

　　菌群平衡：不變應(yīng)萬變的“健康秘笈”

　　腸道菌群中確實(shí)存在著危害健康的“定時(shí)炸彈”，但這并不意味著最好只留下有益菌，而把“墻頭草”和壞家伙們?nèi)w消滅。就如同我們的人類社會(huì)，有一些人可能行事粗魯、貪圖小利，但他們也可能有好的一面，比如面對(duì)惡勢(shì)力不屈服、對(duì)小孩溫柔等等。同樣的道理，有益菌以外的腸道細(xì)菌也在一定程度上承擔(dān)著“必要的惡”的角色，比如協(xié)助祛除外來病原體、共同維護(hù)腸道的酸堿環(huán)境等等。

　　其實(shí)，為了人體健康，最重要的是維護(hù)腸道菌群的平衡，讓有益菌群保持優(yōu)勢(shì)。理想的腸道細(xì)菌比例為：有益菌20~30%、有害菌10%、條件致病菌60~70%。通常體魄強(qiáng)健的人腸道內(nèi)有益菌的比例更高。研究發(fā)現(xiàn)有些癌癥病人腸道內(nèi)有益菌只有10%。

　　我們每天吃進(jìn)的食物對(duì)腸道菌群的影響可謂立竿見影。只要多吃益生菌喜歡的食物，如富含膳食纖維的蔬菜、雜糧，益生菌就會(huì)不斷增加。而如果油膩刺激的食物攝入過量，就會(huì)立刻破壞平衡。

　　別看腸道細(xì)菌數(shù)量龐大，其實(shí)相當(dāng)脆弱敏感。除了飲食，壓力、手術(shù)、藥物、輻射、感染、年齡、抗生素等因素都會(huì)對(duì)菌群平衡造成影響。

　　“吃什么，你就是什么” | msystems.asm.org

　　一旦平衡遭到破壞，有害菌和條件致病菌的數(shù)量增加，就可能將平時(shí)身體能抵消掉的一些危害放大。如果多種細(xì)菌協(xié)同作亂，時(shí)間一長，就成了癌癥的隱患，例如上文中脆弱擬桿菌和大腸桿菌誘發(fā)結(jié)直腸癌的例子。

　　這里要特別強(qiáng)調(diào)一個(gè)會(huì)嚴(yán)重破壞腸道菌群平衡的行為：濫用抗生素。

　　有些人一感冒發(fā)燒就馬上吃頭孢等抗生素，或者去醫(yī)院要求“掛點(diǎn)滴”，認(rèn)為好得快，甚至癥狀消失了還要多掛幾天“鞏固一下，好好透”。殊不知，抗生素（尤其是廣譜抗生素），會(huì)將腸道細(xì)菌不分好壞同時(shí)殺掉，嚴(yán)重破壞腸道菌群平衡。有些病人患了很致命的感染，住院期間不得不使用大量抗生素?fù)敉瞬≡w，保住生命，但出院后很長一段時(shí)間都身體虛弱、食欲不振、乏力消沉，一部分的原因就是腸道菌群受到了重創(chuàng)，影響了諸多生理功能，有時(shí)候這種損傷需要數(shù)月才能恢復(fù)。因此一定要在醫(yī)生指導(dǎo)下合理使用抗生素。

　　相信你已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，很多危害腸道菌群平衡的因素，也正是導(dǎo)致癌癥的因素。隨著科學(xué)的進(jìn)步，相信我們還會(huì)找到更多可控的危險(xiǎn)因素。

　　其實(shí)，就算不能對(duì)疾病的原理了如指掌，保持良好的生活習(xí)慣和心態(tài)，避開已知的“健康雷區(qū)”，無疑都是身體和腸道菌群們最喜聞樂見之事了。

　　參考資料：

　　Pleguezuelos-Manzano C.,Puschhof J., Huber A.R., et al. Mutational signature in colorectal cancer caused by genotoxic pks+ E. coli.Nature (2020)

　　《你所不知道的腸道菌群》，中國科學(xué)院微生物研究所http://www.im.cas.cn/kxcb/wswdjt/201510/t20151010_4435823.html

　　https://www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention

　　https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer

　　Christine M. Dejea, Payam Fathi, et al, Patientswith familial adenomatous polyposis harbor colonic biofilms containingtumorigenic bacteria. Science, 02 Feb 2018, 359(6375): 592-597.

　　[日]藤田纮一郎.聽腸道說話.海南出版社, 2017年

　　文章由“十點(diǎn)科學(xué)”（ID：Science_10）公眾號(hào)發(fā)布，轉(zhuǎn)載請(qǐng)注明出處。

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