?

復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院/生殖與發(fā)育研究院丁國蓮課題組與美國貝勒醫(yī)學(xué)院孫正課題組、山東大學(xué)齊魯醫(yī)院陳麗課題組等合作，發(fā)現(xiàn)下丘腦視交叉上核（SCN）區(qū)GABA神經(jīng)元的REV-ERB基因控制胰島素抑制肝臟糖異生的晝夜節(jié)律，這對于深入了解中樞神經(jīng)系統(tǒng)對外周糖代謝的時空調(diào)控具有重要的意義，也將有助于指導(dǎo)糖尿病患者血糖控制策略。3月25日，該研究成果在線發(fā)表于《自然》。

早在幾十年前，科學(xué)家們對小鼠和人類的研究就已發(fā)現(xiàn)，糖代謝中的胰島素敏感性存在晝夜節(jié)律。正常生理狀態(tài)下，肝臟生糖在覺醒前后達(dá)到高峰，以防止睡眠中出現(xiàn)低血糖，并為覺醒后的神經(jīng)認(rèn)知和運(yùn)動活動提供能量；與此同時，肝臟對胰島素抑制糖異生的敏感性也在覺醒時達(dá)到高峰，以應(yīng)對預(yù)期即將到來的進(jìn)食行為，促進(jìn)吸收膳食營養(yǎng)，補(bǔ)充在睡眠期間減少的能量儲備。

正是這兩種機(jī)制相互制約，伴隨著胰島素水平的波動，維持著血糖在一天當(dāng)中的穩(wěn)定。然而這種胰島素敏感性晝夜節(jié)律的生理調(diào)控機(jī)制如何，一直未有明確答案。

據(jù)介紹，在下丘腦SCN區(qū)GABA神經(jīng)元（SCNGABA）中，富集著REV-ERB-α和REV-ERB-β這一類核受體家族成員，它們也是分子生物鐘中的藥物靶點(diǎn)。REV-ERB表達(dá)呈現(xiàn)顯著的晝夜節(jié)律并在覺醒前達(dá)到高峰。

在該研究中，葡萄糖鉗夾分析顯示，野生型（WT）小鼠在全身胰島素敏感性、胰島素抑制肝糖生成的敏感性、以及肝臟生糖的本底水平這三個方面，都有顯著的晝夜節(jié)律，均在覺醒時達(dá)到高峰；而SCNGABA特異性敲除REV-ERB-α和REV-ERB-β的KO小鼠只在覺醒時表現(xiàn)出最顯著的糖耐量受損。

“該現(xiàn)象不受進(jìn)食和運(yùn)動行為的影響?！毖芯咳藛T進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，KO小鼠的SCNGABA神經(jīng)元放電活動與糖耐量改變的時間節(jié)律一致，放電活動的增加主要與興奮性突觸后電流（mEPSC）的振幅增加有關(guān)。下丘腦中REV-ERB調(diào)控G蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子Rgs16和Takusan家族基因表達(dá)。KO小鼠SCN中上述基因的節(jié)律性表達(dá)受損。在WT小鼠中，特異性激活SCNGABA神經(jīng)元或者高表達(dá)上述基因，只在覺醒時引起糖耐量受損。而對于KO小鼠，特異性的抑制SCNGABA神經(jīng)元，可改善覺醒時的糖耐量受損。

更有趣的是，研究人員在KO小鼠SCNGABA 神經(jīng)元中誘導(dǎo)了外源REV-ERB的節(jié)律性表達(dá)。當(dāng)外源REV-ERB的節(jié)律與WT小鼠正常內(nèi)源REV-ERB同相位時，可改善KO小鼠覺醒時的糖代謝表型；而非同相位表達(dá)則不能改善糖代謝表型，從而證明了節(jié)律表達(dá)的重要性。

臨床上也已發(fā)現(xiàn)，在糖尿病患者中，有一部分會發(fā)生“黎明現(xiàn)象”。這部分患者在夜間或白天大部分時間內(nèi)血糖控制尚可且平穩(wěn)，但在黎明時分尤其是早餐后呈現(xiàn)高血糖，提示此類患者可能存在胰島素敏感性的節(jié)律異常。

上述實(shí)驗(yàn)中KO小鼠只在覺醒時表現(xiàn)出糖代謝異常，提示生物鐘紊亂可能導(dǎo)致黎明現(xiàn)象。臨床研究中，研究人員利用連續(xù)動態(tài)血糖監(jiān)測，將2型糖尿病患者分為有黎明現(xiàn)象組和無黎明現(xiàn)象組，在不同時間點(diǎn)采集患者外周血，檢測外周血淋巴細(xì)胞中多個生物鐘相關(guān)基因的動態(tài)表達(dá)，并監(jiān)測血清胰島素、褪黑素、生長激素、皮質(zhì)醇多個激素水平的動態(tài)變化。應(yīng)用心肺耦合—多導(dǎo)睡眠記錄系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)在睡眠狀況無差異的情況下，有黎明現(xiàn)象的患者與無黎明現(xiàn)象的患者相比，其REV-ERB-α和REV-ERB-β的表達(dá)節(jié)律確實(shí)存在顯著差異。

“糖尿病患者在黎明時分尤其是早餐后呈現(xiàn)高血糖，與REV-ERB-α和REV-ERB-β的表達(dá)節(jié)律異常相關(guān)?！睂＜冶硎?，該研究對糖代謝中胰島素敏感性節(jié)律的調(diào)控機(jī)制的揭示，不僅是對生理現(xiàn)象的闡釋，也為困擾糖尿病患者的“黎明現(xiàn)象”，提供機(jī)制解釋和治療建議。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-021-03358-w



關(guān)注【深圳科普】微信公眾號，在對話框：
回復(fù)【最新活動】，了解近期科普活動
回復(fù)【科普行】，了解最新深圳科普行活動
回復(fù)【研學(xué)營】，了解最新科普研學(xué)營
回復(fù)【科普課堂】，了解最新科普課堂
回復(fù)【科普書籍】，了解最新科普書籍
回復(fù)【團(tuán)體定制】，了解最新團(tuán)體定制活動
回復(fù)【科普基地】，了解深圳科普基地詳情
回復(fù)【觀鳥知識】，學(xué)習(xí)觀鳥相關(guān)科普知識
回復(fù)【博物學(xué)院】，了解更多博物學(xué)院活動詳情