■本報(bào)記者 張思瑋

我國(guó)居民的第一位死亡原因、患病人群日益年輕化、70%患者均有不同程度殘疾、二次復(fù)發(fā)率高達(dá)40%……腦卒中威脅著人類的健康。如何及時(shí)有效地篩查出腦卒中高危人群，已經(jīng)成為全社會(huì)關(guān)心的話題。

“現(xiàn)有方法主要基于傳統(tǒng)腦卒中危險(xiǎn)因素，無(wú)法在危險(xiǎn)因素出現(xiàn)之前有效地發(fā)現(xiàn)腦卒中高危人群?！敝袊?guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院教授魯向鋒告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，腦卒中精準(zhǔn)防治急需更為有效的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型。

基于此，魯向鋒與中國(guó)科學(xué)院院士顧東風(fēng)團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)多年研究，建立了中國(guó)人首個(gè)腦卒中多基因遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型，并聯(lián)合傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素篩選，有助于腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)精準(zhǔn)預(yù)測(cè)與分層。相關(guān)研究成果發(fā)表于《神經(jīng)病學(xué)》。

現(xiàn)有篩選模型有一定滯后性

腦卒中又被稱為“中風(fēng)”。根據(jù)《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2019》，我國(guó)腦卒中發(fā)病率為246.8/10萬(wàn)，男性高于女性、農(nóng)村顯著高于城市。并且，腦卒中的流行呈現(xiàn)地域性，東北地區(qū)腦卒中發(fā)病率最高，華南地區(qū)最低。

“與西方人群相比，我國(guó)人群的腦卒中發(fā)病率和出血性腦卒中比例更高?！濒斚蜾h說(shuō)。

此前多項(xiàng)科學(xué)研究已指出，早期識(shí)別高危人群、倡導(dǎo)健康生活方式對(duì)于腦卒中早期預(yù)防至關(guān)重要。

采訪中，記者了解到，現(xiàn)階段，我國(guó)主要通過(guò)篩查腦卒中傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素篩選高危人群，例如，高血壓、吸煙、糖尿病、心房顫動(dòng)、血脂異常、無(wú)癥狀頸動(dòng)脈狹窄等。

基于這些傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，我國(guó)科學(xué)家根據(jù)前瞻性隨訪隊(duì)列已建立了腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具——China-PAR風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。該模型整合了4項(xiàng)最新的中國(guó)人群前瞻性隊(duì)列隨訪數(shù)據(jù)，總樣本超過(guò)12萬(wàn)人，通過(guò)輸入包括年齡、收縮壓、總膽固醇、吸煙、糖尿病、腰圍等數(shù)據(jù)，借助數(shù)學(xué)模型計(jì)算出個(gè)體腦卒中10年和終生發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。與美國(guó)匯集隊(duì)列方程相比，China-PAR模型對(duì)中國(guó)人群10年腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)更加準(zhǔn)確，為我國(guó)腦卒中的一級(jí)預(yù)防提供了實(shí)用性評(píng)估工具。

但不足之處是，該模型方法篩選得到的高危人群具有一定滯后性。

遺傳風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)可終生不變

“其實(shí)，除了危險(xiǎn)因素，腦卒中的發(fā)生還與遺傳因素密切相關(guān)。通過(guò)基因檢測(cè)可以精準(zhǔn)描繪個(gè)體全生命期健康畫像，進(jìn)而預(yù)測(cè)發(fā)病軌跡?！濒斚蜾h認(rèn)為，整合腦卒中相關(guān)遺傳變異構(gòu)建遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，將有助于開展腦卒中早期風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)和精準(zhǔn)預(yù)防。

而目前國(guó)際上開展的腦卒中遺傳風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)研究相對(duì)較少，幾乎現(xiàn)有腦卒中遺傳評(píng)分均基于歐洲人群構(gòu)建，由于不同種族人群環(huán)境危險(xiǎn)因素和遺傳背景存在顯著差異，這些遺傳評(píng)分對(duì)于中國(guó)人群并不適用。

為此，研究團(tuán)隊(duì)整合了來(lái)自東亞人群腦卒中及其主要危險(xiǎn)因素的大規(guī)?；蚪M學(xué)研究數(shù)據(jù)，利用500余個(gè)遺傳變異構(gòu)建了腦卒中多基因遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，進(jìn)而利用4萬(wàn)名平均隨訪9年的全國(guó)自然人群隊(duì)列，評(píng)價(jià)其對(duì)腦卒中的預(yù)測(cè)價(jià)值。

結(jié)果顯示，該遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型能夠有效預(yù)測(cè)腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，描繪個(gè)體的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)軌跡。高遺傳風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)是低遺傳風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體的2倍，兩組人群腦卒中終生發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（80歲時(shí)）分別達(dá)到25.2%和13.6%。如果高遺傳風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體同時(shí)伴有腦卒中家族史、高血壓或糖尿病，那么腦卒中終生發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別達(dá)41.1%、33.2%或42.5%。

“如果通過(guò)控制主要危險(xiǎn)因素降低腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，高遺傳風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體受益更大?！濒斚蜾h舉例說(shuō)，有高遺傳風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)具有理想的血壓水平（收縮壓<120mmHg和舒張壓<80mmHg）的個(gè)體，腦卒中終生發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)只有14.9%，接近了低遺傳風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體的水平。

這就提示腦卒中高危人群通過(guò)健康的生活方式或藥物干預(yù)可以顯著地降低腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，甚至抵消先天的遺傳高風(fēng)險(xiǎn)。

“因此，應(yīng)及早通過(guò)遺傳背景來(lái)篩查腦卒中高危個(gè)體并給予個(gè)體化指導(dǎo)和干預(yù)?！鳖櫀|風(fēng)建議，腦卒中高危人群必須在臨床醫(yī)生的指導(dǎo)下嚴(yán)格控制血壓、血脂和血糖水平，至少每年體檢一次，并評(píng)估腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。

相比于傳統(tǒng)的臨床危險(xiǎn)因素，遺傳評(píng)分的潛在優(yōu)勢(shì)在于可在生命早期進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并且終生不變。因此，將遺傳評(píng)分推廣應(yīng)用于腦卒中早期發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，并指導(dǎo)高危人群開展個(gè)體化的生活方式或?qū)ζ洳扇∷幬镏委煾深A(yù)，對(duì)腦卒中一級(jí)預(yù)防和精準(zhǔn)干預(yù)具有重要價(jià)值。

期待建立綜合風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型

任何研究都不會(huì)一帆風(fēng)順。

在此項(xiàng)研究中，研究人員告訴記者，他們遇到的最大困難是優(yōu)化腦卒中遺傳評(píng)分的預(yù)測(cè)效果。由于遺傳評(píng)分的預(yù)測(cè)效果高度依賴于與種族相匹配的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）數(shù)據(jù)，而目前國(guó)內(nèi)缺乏腦卒中的大型GWAS研究，無(wú)法獲得與我國(guó)人群最匹配的遺傳變異效應(yīng)值，最初利用歐美人群GWAS效應(yīng)值構(gòu)建的評(píng)分對(duì)我國(guó)人群腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)效果較差。

“于是，我們通過(guò)整合包括日本生物樣本庫(kù)等大型腦卒中GWAS數(shù)據(jù)，從而使評(píng)分的預(yù)測(cè)效果有了一些提升。”論文的作者之一、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院副教授劉芳超告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，為進(jìn)一步優(yōu)化腦卒中遺傳評(píng)分的預(yù)測(cè)效果，他們還嘗試?yán)枚喾N統(tǒng)計(jì)分析方法，包括機(jī)器學(xué)習(xí)等構(gòu)建了一系列評(píng)分，最終確定使用meta分析的方法整合腦卒中及相關(guān)表型遺傳信息，構(gòu)建了一個(gè)綜合的遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，該評(píng)分與英國(guó)生物樣本庫(kù)人群構(gòu)建的包含320萬(wàn)個(gè)遺傳變異的全基因組遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分預(yù)測(cè)效果相當(dāng)。

在審稿的過(guò)程中，有審稿人提出了“與傳統(tǒng)模型相比，遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的優(yōu)勢(shì)是什么”這一問(wèn)題。對(duì)此，研究人員特意評(píng)估了將遺傳評(píng)分加入傳統(tǒng)預(yù)測(cè)模型China-PAR后模型風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)和分層的改善情況，并證實(shí)了遺傳評(píng)分的潛在優(yōu)勢(shì)在于可在生命早期進(jìn)行評(píng)估，并且終生不變，特別是在腦卒中的早期預(yù)防和治療方面潛力巨大。

“我們正在推進(jìn)研發(fā)多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的試劑盒，希望將其應(yīng)用于心腦血管疾病的個(gè)體化防治實(shí)踐。我們還將開展基于遺傳特征的心腦血管疾病精準(zhǔn)干預(yù)研究，評(píng)估生活方式、膳食營(yíng)養(yǎng)干預(yù)及降壓、降脂藥物治療干預(yù)帶來(lái)的健康獲益，形成基于多基因風(fēng)險(xiǎn)和環(huán)境因素的心腦血管疾病個(gè)體化干預(yù)方案，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)預(yù)防?！濒斚蜾h說(shuō)。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000012263